El término 'quimioterapia' o 'quimio' se refiere a una gran variedad de fármacos empleados en el tratamiento del cáncer. Lo más habitual es que el término quimioterapia se reserve a los fármacos empleados en el tratamiento de las enfermedades neoplásicas o cancerígenas que tienen como función impedir la reproducción de las células cancerosas. Estos medicamentos normalmente funcionan al matar las células en división.
Ya en el año 1600 antes de Cristo, se trataba a los pacientes con cáncer, según indica un papiro egipcio referente a la cirugía del cáncer de mama. La palabra quimioterapia se la debemos a Erlich, que concibió la idea de tratar el cáncer con moléculas de estructura conocida que destruyeran células cancerosas y respetaran las sanas. Sin embargo, la quimioterapia no se empleó inicialmente con fines médicos, sino como arma militar, como es el caso del gas mostaza en la Primera Guerra Mundial. Tras varios años usándolo, se observó que los niveles de glóbulos blancos eran más bajos en los militares que estuvieron expuestos a este tipo de sustancia, de lo que se dedujo que quizás dicho producto podría tener capacidad para matar células. La mostaza nitrogenada fue el primer fármaco en mostrar regresiones tumorales en pacientes con linfoma de Hodgkin, y el primer quimioterápico aprobado por la Agencia reguladora de medicamentos de Estados Unidos (Food and Drug Administration [FDA]) para uso humano.
Durante las décadas de 1960 y 1970 se tendía a identificar todo tratamiento médico del cáncer con quimioterapia. A partir de la década de los 90, el desarrollo de los fármacos diseñados contra dianas moleculares específicas (targeted therapy), anticuerpos moleculares específicos y pequeñas moléculas con acción intracelular, modificó el concepto de tratamiento del cáncer. Estos son fármacos que actúan bloqueando los genes o las proteínas que se encuentran en las células cancerosas, y que suelen dañar menos las células sanas.
Mecanismo de Acción de la Quimioterapia
El objetivo de todas las drogas de la quimioterapia es matar a las células cancerosas y no dañar las células sanas adyacentes. La quimioterapia se utiliza con frecuencia para tratar el cáncer, ya que las células cancerosas crecen y se multiplican mucho más rápido que la mayoría de las células del cuerpo. El mecanismo de acción consiste en provocar una alteración celular, ya sea en la síntesis de ácidos nucleicos, en la división celular o en la síntesis de proteínas. Sobre la síntesis y función de las macromoléculas es el principal mecanismo de acción de la gran mayoría de los antineoplásicos.
El Ciclo Celular
Una característica que es verdaderamente única para la mayoría de las células de cáncer es que crecen a una tasa más rápida que las células normales. Por lo tanto, apuntar un cierto aspecto del ciclo de crecimiento de la célula parece razonable. El ciclo celular de las células cancerosas es similar al de las células normales. El crecimiento de cada célula se inicia en la denominada fase G1, en la que se producen las enzimas necesarias para la síntesis de ADN, ARN y otras proteínas. Tras esta fase, viene un periodo de síntesis de ADN (fase S), en el que tiene lugar la síntesis de ADN de cada ciclo. Posteriormente, la célula tumoral entra en el periodo premitótico (fase G2), en el que se sintetiza ARN y proteínas, seguido por la mitosis (fase M), tras la cual tiene lugar la división física, que lleva a la formación de dos células hijas que entran de nuevo en la fase G1. Esta última fase está en equilibrio con el estado de reposo, denominado G0. Un agente de la quimioterapia puede trabajar en solamente una fase del ciclo (llamado ciclo de célula específico) o ser activo en todas las fases (ciclo de célula no específico).
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Los fármacos específicos de fase ejercen sus efectos mortales exclusiva o principalmente durante una fase del ciclo celular, por lo general la S o la M. Mientras más alta sea la tasa de división celular, más eficaz será el fármaco. La fase G0 del ciclo celular también es importante: durante esta fase, las células tumorales latentes pueden escapar o reparar los efectos del tratamiento farmacológico. Las células normales son más resistentes a los medicamentos, pues estas detienen su división cuando las condiciones ya no son favorables. Sin embargo, estos fármacos también afectan a algunas células normales, lo cual produce la toxicidad de estas drogas. Las células que normalmente se encuentran en replicación rápida (aquellas ubicadas en la médula ósea y en la pared del intestino, por ejemplo), tienden a ser las más afectadas.
Clasificación de los Agentes Quimioterapéuticos
Hay más de 50 fármacos antineoplásicos distintos, que se pueden emplear solos o en combinación. Los agentes antineoplásicos citotóxicos convencionales pueden agruparse según su mecanismo de acción bioquímico en varias categorías generales. La mayoría de los agentes de la quimioterapia matan a las células del cáncer afectando la síntesis o la función del ADN, un proceso que ocurre durante el ciclo de la célula. Cada droga varía de la manera en que esto ocurre dentro del ciclo de la célula.
Agentes Alquilantes
Los agentes alquilantes son la clase más antigua de drogas anticáncer. Casi todas estas drogas son mostazas del nitrógeno activas o latentes. Forman enlaces covalentes en los ácidos nucleicos, creando roturas tanto dentro de la cadena como entre cadenas que inhiben la síntesis de ADN y ARN. Pueden causar reticulación de las cadenas e inhibición de la replicación del ADN. Son activos en cada etapa del ciclo de la célula (inespecíficos del ciclo celular), aunque son más potentes al final de las fases G1 y S. El uso prolongado de estas drogas puede conducir a la producción disminuida de la esperma, cesación de la menstruación e infertilidad permanente. Todos los agentes alquilantes pueden causar cánceres secundarios, siendo el más común la leucemia (leucemia mieloide aguda o AML, por sus siglas en inglés) que puede ocurrir años después de la terapia.
- Ejemplos incluyen: tiotepa, hexametilmelamina, busulfán, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, clorambucil, BCNU, CCNU, dacarbazina y procarbazina.
Antimetabolitos
Los antimetabolitos son estructuralmente similares a las moléculas biológicas que son los componentes del ADN o enzimas importantes y otros cofactores necesarios para la síntesis del ADN. Interfieren con los caminos metabólicos normales, incluyendo ésos necesarios para hacer el ADN nuevo. Las acciones de estos fármacos son específicas de la fase S del ciclo celular.
Antagonistas de Folato
Los antagonistas de folato, también conocidos como antifolatos, inhiben la dihidrofolato reductasa (DHFR), una enzima involucrada en la formación de nucleótidos. Cuando esta enzima está bloqueada, los nucleótidos no pueden ser formados, interrumpiendo la replicación del ADN y la división celular. El metotrexato fue descubierto un poco después de la aminopterina, y fue comprobado como un análogo más eficaz y menos tóxico. Desde entonces, a pesar del aislamiento de otros antagonistas de folato, metotrexato mantiene un importante rol como un tratamiento para el cáncer.
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- Un ejemplo prominente es: metotrexato.
Antagonistas de Purinas
Las purinas (la adenina y la guanina) son químicos que se emplean en la producción de nucleótidos del ADN y del ARN. Estos pueden inhibir la producción de la adenina o de la guanina, componentes importantes de los nucleótidos. Se pueden incorporar dentro de la molécula del ADN durante la síntesis del mismo.
- Ejemplos son: 6-mercaptopurina y 6-tioguanina.
Antagonistas de Pirimidinas
Los antagonistas de pirimidinas actúan al bloquear la síntesis de los nucleótidos que contienen pirimidinas (la citosina y la timina en el ADN; la citosina y el uracilo en el ARN). Al actuar como "señuelos", estos químicos pueden prevenir la producción de los nucleótidos. Estos antagonistas pueden ejercer sus efectos en distintas etapas de este proceso de producción, y por ende, pueden inhibir directamente a varias enzimas cruciales. Capecitabina es un profármaco de 5-fluorouracilo (5-FU), que se administra vía oral y se absorbe por las células intestinales. Por medio de varios pasos enzimáticos se transforma en 5-FU y alcanza concentraciones elevadas en el tejido tumoral respecto al tejido sano. Arabinósido de la citosina (ARA-C) es un antimetabolito con escasa biodisponibilidad oral.
- Ejemplos incluyen: 5-fluorouracilo (5-FU), capecitabina, citarabina y gemcitabina.
Antraciclinas
Muchas de las drogas anticáncer actualmente eficaces son de fuentes naturales. La droga daunorrubicina fue aislada de las Streptomyces, un hongo que vive en la tierra. Doxorrubicina, otra droga antraciclina, fue aislada de un rasgo mutado del mismo hongo. Ambas drogas tienen un mecanismo similar de acción, pero esta última es más eficaz en el tratamiento de carcinomas. Esta clase de quimioterapéutico trabaja por la formación de los radicales libres del oxígeno. Estos radicales dan lugar a roturas del filamento del ADN y a la inhibición subsiguiente de la síntesis y de la función del ADN. Los antraciclinos también inhiben la topoisomerasa de la enzima formando un complejo con la enzima y el ADN. El efecto secundario más importante de este grupo de drogas es la toxicidad cardiaca.
- Ejemplos son: doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, mitoxantrona e idarubicin.
Antibióticos Antitumorales
Otro quimioterapéutico aislado del hongo Verticillus de los Streptomyces es la bleomicina. Su mecanismo de acción es similar al de las antraciclinas, en que los radicales libres del oxígeno son formados que dan lugar a las roturas del ADN que conducen a la muerte de la célula de cáncer. Esta droga es utilizada raramente por sí misma, pero sí en conjunción con otras quimioterapias. Las cromomicinas también pertenecen a esta categoría.
- Ejemplos incluyen: dactinomicina, plicamicina, bleomicina y mitomicina.
Alcaloides de la Planta
Los alcaloides de la planta son un grupo de agentes de la quimioterapia derivados de los materiales de planta. Se analizan en cuatro grupos: inhibidores del topoisomerasa, epipodofilotoxinas, taxanos y alcaloides del vinca. Los alcaloides de la planta son específicos del ciclo de la célula, pero el ciclo afectado varía de droga a droga.
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Alcaloides de la Vinca
Los vinca alcaloides son un conjunto de drogas derivadas de la planta del bígaro, Catharanthus roseus (también de la Vinca rosea). Los alcaloides de la vinca se caracterizan por su especificidad al ciclo celular, lo cual detiene la mitosis de las células afectadas y consecuentemente provocando su muerte. El mecanismo involucra la unión a los monómeros de tubulina, impidiendo que los microtúbulos (fibras del huso) se formen. La interrupción de la mitosis implica que estas drogas son activas específicamente durante la fase M del ciclo de la célula.
- Ejemplos son: vincristina, vinblastina y vinorelbina.
Taxanos
Otra clase de quimioterapéuticos que es específica para la fase M del ciclo de la célula son los taxanos. Los taxanos se unen con alta afinidad a los microtúbulos e inhiben su función normal. Los Doctores Monroe E. Wall y Mansukh C. Wani descubrieron paclitaxel (Taxol®) en el Instituto de Investigación de Triangle en el año 1967. Ellos aislaron el compuesto del árbol Tejo del Pacífico (Taxus brevifolia) y lo probaron como un fármaco anti-tumor en roedores.
- Ejemplos incluyen: paclitaxel y docetaxel.
Podofilotoxinas (Inhibidores de la Topoisomerasa II)
Las podofilotoxinas son derivados de la manzana de mayo o "mandrágora americana". Etopósido y tenipósido son agentes de la quimioterapia del epipodofilotoxina que trabajan por mecanismos similares. Se aíslan de la planta de May Apple y trabajan en las últimas etapas de las fases S y G2.
- Ejemplos son: etopósido y tenipósido.
Inhibidores de la Topoisomerasa I (Análogos de Camptothecan)
Estos agentes actúan formando un complejo con la Topoisomerasa y el ADN, dando por resultado la inhibición y la función de la enzima del Topoisomerasa. La presencia de Topoisomerasa se requiere para la síntesis en curso del ADN. El compuesto pariente de estos agentes, primero identificado en los últimos años 50, es un alcaloide natural encontrado en la corteza y la madera del árbol chino Camptotheca accuminata.
- Ejemplos incluyen: irinotecán y topotecán.
Agentes Basados en Platino (Sales de Metal)
Los medicamentos de quimioterapia basados en platino debilitan o destruyen las células del cáncer. Para eso, dañan el material genético que contienen las células y dificultan su reparación. Oxaliplatino es un análogo de tercera generación del cisplatino. Su mecanismo de acción es similar al de éste, pero además se une a proteínas nucleares y citoplasmáticas.
- Ejemplos son: cisplatina, carboplatina y oxaliplatina.
Otros Agentes Misceláneos
Existen otros agentes quimioterapéuticos que, por su composición o mecanismo de acción particular, se clasifican de manera independiente o en grupos más específicos.
- Inhibidor de Esteroides Adrenocorticales: Un ejemplo es el mitotano.
- Enzimas: Asparaginasa y pegaspargasa son enzimas utilizadas en quimioterapia.
- Agente Antimicrotubular: La estramustina es un agente que afecta los microtúbulos.
Tipos y Objetivos de la Quimioterapia
Objetivos de la Quimioterapia
La quimioterapia puede usarse para el tratamiento del cáncer, ya que las células cancerosas crecen y se multiplican mucho más rápido que la mayoría de las células del cuerpo. El objetivo de la quimioterapia consiste en la destrucción de células tumorales.
- Para curar el cáncer sin otros tratamientos.
- Después de otros tratamientos, para matar las células cancerosas ocultas. La quimioterapia puede usarse después de otros tratamientos, como la cirugía, para eliminar cualquier célula cancerosa que pudiera permanecer en el cuerpo.
- Para prepararte para otros tratamientos. La quimioterapia puede usarse para encoger un tumor de forma tal que otros tratamientos, como la radiación o la cirugía, resulten posibles.
- Para aliviar los signos y síntomas. La quimioterapia puede ayudar a aliviar los signos y síntomas del cáncer mediante la eliminación de algunas de las células cancerosas.
- Enfermedades de la médula ósea. Las enfermedades que afectan la médula ósea y las células sanguíneas pueden tratarse con trasplante de médula ósea, también conocido como trasplante de célula madre.
- Trastornos del sistema inmunitario.
Tipos de Quimioterapia Según su Aplicación
La quimioterapia para el tratamiento del cáncer se suele combinar con cirugía y radioterapia, de manera que el mejor abordaje del tratamiento es el multidisciplinar.
- Quimioterapia Adyuvante: Es la quimioterapia que se administra generalmente después de un tratamiento principal como es la cirugía, para disminuir la incidencia de diseminación a distancia del cáncer.
- Quimioterapia Neoadyuvante: Es la quimioterapia que se inicia antes de cualquier tratamiento quirúrgico o de radioterapia con la finalidad de evaluar la efectividad in vivo del tratamiento. La quimioterapia neoadyuvante disminuye el estadio tumoral pudiendo mejorar los resultados de la cirugía y de la radioterapia.
- Quimioterapia de Inducción o Conversión: La quimioterapia para enfermedad avanzada que se utiliza antes de cualquier otro tipo de tratamiento local, con intención de reducir la cantidad de enfermedad o lograr convertir la enfermedad en operable, cuando inicialmente no lo era.
- Radioquimioterapia Concomitante: También llamada quimiorradioterapia, que se administra de forma concurrente o a la vez con la radioterapia con el fin de potenciar el efecto de la radiación o de actuar espacialmente con ella.
Monoterapia y Poliquimioterapia
- Monoterapia: Consiste en la administración de un único fármaco antineoplásico.
- Poliquimioterapia: Es la asociación de varios agentes antineoplásicos que actúan con diferentes mecanismos de acción, sinérgicamente, con el fin de disminuir la dosis de cada fármaco individual y aumentar la potencia terapéutica de todas las sustancias juntas.
Administración de la Quimioterapia
Hay diferentes vías de administración de la quimioterapia. La vía más habitual es la intravenosa. En los últimos años, con la intención de facilitar la administración de quimioterapia, se han desarrollado y comercializado agentes de quimioterapia por vía oral. Por otro lado, la administración de quimioterapia regional se utiliza para incrementar la perfusión de quimioterapia en determinadas localizaciones. En raras ocasiones se inyecta directamente la quimioterapia intratumoral o intralesional, en el propio cáncer.
- Infusiones de quimioterapia: La quimioterapia se suele administrar como infusión en una vena (vía intravenosa).
- Píldoras de quimioterapia: Algunos medicamentos de quimioterapia se pueden administrar en píldoras o cápsulas.
- Inyecciones de quimioterapia: Los medicamentos de quimioterapia se pueden inyectar con una aguja.
- Cremas de quimioterapia: Las cremas o geles contienen los medicamentos de quimioterapia que se pueden aplicar sobre la piel para tratar ciertos tipos de cáncer de piel.
- Quimioterapia intracavitaria: Incluye las vías intravesical, intraperitoneal, intrapleural e intradural.
- Quimioterapia intraarterial: Los medicamentos de quimioterapia también se pueden inyectar en una arteria que llega directamente al tumor.
Consideraciones Importantes
Riesgos y Efectos Secundarios
A pesar de que la quimioterapia es una manera eficaz de tratar muchos tipos de cáncer, el tratamiento con quimioterapia también acarrea el riesgo de que se presenten efectos secundarios. Los efectos secundarios de los medicamentos de quimioterapia pueden ser significativos. Cada medicamento tiene diferentes efectos secundarios, aunque no todos los medicamentos causan todos los efectos secundarios. Muchos de estos efectos secundarios se pueden evitar o tratar. Las células que se dividen rápidamente, tales como aquellas que forran el intestino o las células madres de la médula ósea, a menudo mueren en conjunto con las células cancerosas. Los medicamentos de quimioterapia también pueden producir efectos secundarios que no son evidentes hasta meses o años después del tratamiento.
Resistencia a la Quimioterapia
Una gran limitación de la quimioterapia es su escasa especificidad. Otro obstáculo importante que limita que la quimioterapia logre la curación completa en algunos cánceres avanzados es la aparición de resistencias frente a la misma, bien resistencias de novo, bien resistencias adquiridas. La falta de respuesta a los agentes antineoplásicos puede producirse por varias razones. La resistencia farmacocinética se desarrolla cuando la concentración de un fármaco en la célula diana es menor que la necesaria para destruir la célula. La resistencia citocinética se produce cuando la población de células tumorales no está completamente erradicada. Las resistencias también pueden desarrollarse mediante mecanismos bioquímicos dentro de la propia célula tumoral que bloquean los mecanismos de transporte para la captación del fármaco, alteran los receptores diana o enzimas esenciales para la acción del fármaco, aumentan las concentraciones de metabolitos que antagonizan las acciones antineoplásicas de los fármacos o causan alteraciones genéticas o epigenéticas.
Preparación para la Quimioterapia
El médico te dará instrucciones específicas para que te prepares para tus tratamientos de quimioterapia. Cómo te preparas para la quimioterapia depende de qué medicamentos recibirás y cómo se administrarán.
- Te sometas a pruebas y procedimientos para asegurarse de que el cuerpo esté preparado para recibir la quimioterapia. Los análisis de sangre para controlar las funciones renales y hepáticas y las pruebas de corazón para controlar la salud cardíaca pueden determinar si tu cuerpo está listo para comenzar la quimioterapia.
- Consultes a tu odontólogo para detectar signos de infección.
- Preveas los efectos secundarios. Pregunta a tu médico qué efectos secundarios esperar y disponer lo necesario.
- Haz arreglos para tener ayuda en casa y en el trabajo si es necesario.
- Prepárate para tu primer tratamiento. Puede resultar útil llegar para tu primer tratamiento de quimioterapia bien descansado.
Factores que Influyen en la Elección y Frecuencia del Tratamiento
La elección del tratamiento depende del tipo de tumor, de su localización, del estadio tumoral, del estado general de paciente, de su comorbilidad, de las características “geriátricas” del individuo (en el caso de pacientes de edad avanzada), de los tratamientos administrados previamente, etc. Como el tratamiento del cáncer es complejo, suele existir protocolos que garantizan que la atención sea más eficaz y más segura. El médico determinará la frecuencia de los tratamientos de quimioterapia en función de los medicamentos que te administrarán, las características del cáncer y de la capacidad de recuperación de tu cuerpo después de cada tratamiento. Los cronogramas del tratamiento de quimioterapia varían.
Un problema de la quimioterapia es la dificultad de que los fármacos atraviesen la barrera hematoencefálica, lo que limita el tratamiento de las metástasis cerebrales. También se han observado otros factores que entorpecen el acceso del fármaco a las células tumorales, como la neovascularización formada por capilares anómalos.
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