La genética es el estudio de la herencia, el proceso en el cual un padre le transmite ciertos genes a sus hijos. La herencia, la transmisión de las características de los padres a la progenie no se estudió como ciencia hasta la segunda mitad del siglo XIX. Un monje austríaco, que no había conseguido superar las pruebas para ser docente, llevó a cabo una serie de observaciones en un jardín del monasterio. Su trabajo, desarrollado al mismo tiempo en el que Darwin escribía «El origen de las especies», fue ignorado hasta el después de su muerte. Para sus experimentos sobre herencia, Mendel escogió el guisante común. Eran fáciles de conseguir, de cultivar y crecían rápidamente. Diferentes variedades tenías características claramente diferentes que se reproducían puras, reapareciendo sin cambios de una generación a la siguiente. En primer lugar, sometió a prueba una hipótesis muy específica de una serie de experimentos lógicos. Tercero, y es lo más importante, contó los descendientes y luego analizó los resultados matemáticamente. Esta historia comienza en 1865, con la publicación de los trabajos sobre la herencia simple por parte del fraile Gregor Johann Mendel. En ese entonces, no se conocía el ADN y muchísimo menos los mecanismos detrás de la herencia de los caracteres. Aún así, Mendel fue capaz de formular las leyes de la herencia simple.
Fundamentos de la Información Genética
Nuestros genes son portadores de información genética que se transmite de una generación a la siguiente. Los genes son secciones de ADN (ácido desoxirribonucleico) que están presentes dentro de cada una de las células de un ser humano. El ADN proporciona el código que determina muchos aspectos del desarrollo y el crecimiento de un individuo y factores que impactan la salud. Dentro de cada célula, el ADN está envuelto firmemente dentro de estructuras llamadas cromosomas. Los seres humanos tienen células con 46 cromosomas. Estos consisten en 2 cromosomas que determinan su sexo (cromosomas X y Y) y 22 pares de cromosomas no sexuales (autosómicos). Cada par de cromosomas contiene un cromosoma de la madre y uno del padre. Cada cromosoma en un par porta básicamente la misma información, es decir, cada par tiene los mismos genes.
Los genes que ocupan el mismo locus en cada cromosoma de un par (uno heredado de la madre y otro del padre) se denominan alelos. Cada gen consta de una secuencia específica de ADN; dos alelos pueden tener secuencias de ADN levemente distintas o iguales. Un par de alelos idénticos para un gen particular se denomina homocigoto; un par de alelos no idénticos se denomina heterocigoto.
El genotipo es la composición alélica específica para un cierto gen o un conjunto de genes en una célula o un organismo. Por otro lado, el fenotipo se refiere a los rasgos observables de un individuo, como altura, color de ojos o tipo de sangre. El fenotipo está determinado por una interacción compleja de múltiples factores que incluyen el genotipo, la expresión génica y factores ambientales. El efecto observado de un gen (la apariencia de una afección) se denomina el fenotipo.
Patrones de Herencia Genética
Casi todas las enfermedades tienen un componente genético. Los trastornos en los cuales los genes juegan un papel importante (enfermedades genéticas) se pueden clasificar como: variantes monogenéticas, afecciones cromosómicas y multifactoriales. Una variante monogenética (también llamado trastorno mendeliano) es causado por una variante en un gen particular. Hay 6 patrones básicos de herencia monogenética: Autosómico dominante, Autosómico recesivo, Dominante ligado al cromosoma X, Recesivo ligado al cromosoma X, Herencia ligada al cromosoma Y y Herencia materna (mitocondrial).
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Si uno de estos genes es variante, el otro puede producir suficiente proteína para que no se desarrolle ninguna enfermedad. Cuando esto sucede, el gen anormal se denomina recesivo. Si se presentan dos copias del gen variante, puede desarrollarse la enfermedad. Sin embargo, si únicamente se necesita un gen variante para producir la enfermedad, esto lleva a que se presente una afección dominante hereditaria. En el caso de una afección dominante, si un gen variante se hereda de la madre o del padre, el niño probablemente manifestará la enfermedad.
Se dice que los genes recesivos se heredan ya sea en un patrón autosómico recesivo o ligado al cromosoma X. A una persona con un gen variante se la denomina heterocigoto para ese gen. Si un niño recibe un gen variante para enfermedad recesiva de ambos padres, manifestará la enfermedad y será homocigoto (o heterocigoto compuesto) para ese gen.
Herencia Autosómica Recesiva: Un Análisis Detallado
La herencia autosómica recesiva se caracteriza porque los padres de una persona afectada pueden no manifestar la enfermedad (son portadores). Las personas con una copia del gen para enfermedad recesiva se denominan portadores. Los portadores normalmente no manifiestan síntomas para la enfermedad. Sin embargo, el gen a menudo puede encontrarse por medio de pruebas de laboratorio sensibles. Los niños y las niñas tienen las mismas probabilidades de resultar afectados. Para que un niño tenga los síntomas de un trastorno autosómico recesivo, debe recibir el gen variante de ambos padres.
Ejemplo Ilustrativo: Fenilcetonuria
Imaginemos el caso de la enzima fenilalanina hidroxilasa (12q23.2), que cataliza la conversión de fenilalanina en tirosina. Si un individuo hereda dos copias normales para el gen que la codifica resulta homocigoto para la forma WT (WT/WT) y presentaría un fenotipo normal (metabolismo de la fenilalanina), puesto que dispone de dos copias intactas de la enzima. Para esta enzima, un individuo heterocigoto con un alelo WT y uno mutante (WT/Mut), también presentaría (en la mayoría de los casos) un fenotipo normal; el alelo funcional (WT) es capaz de suplir la función del alelo defectuoso (haplosuficiencia). Por otro lado, si un individuo hereda dos copias defectuosas (Mut/Mut); al carecer de al menos de una copia funcional, presentaría un fenotipo patológico (incapaz de metabolizar la fenilalanina en tirosina), por la falta total de la actividad de esa enzima.
Éste es el caso, el ejemplo que representa la herencia autosómica recesiva, debido a la correlación del fenotipo y genotipo, además del locus del gen; la pérdida de la fenilalanina hidroxilasa es la causa del padecimiento congénito del metabolismo fenilcetonuria. En este caso, el alelo silvestre F (en mayúsculas) es dominante sobre el alelo defectuoso f (en minúsculas). Como puede observarse en el análisis del árbol genealógico, hay tanto mujeres como varones afectados; una característica a notar es que este tipo de enfermedades suelen presentarse, usualmente, en padres heterocigotos (F/f) sanos, pero que actúan como portadores del padecimiento.
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Probabilidades y Consanguinidad
En promedio, la probabilidad de que los padres portadores pudieran tener niños que manifiesten la enfermedad es del 25% con cada embarazo. Para las enfermedades autosómicas recesivas y considerando que los padres son heterocigotos, la probabilidad de presentar un hijo afectado (f/f) es 25 % o ¼ del área; el resto (75%), son individuos sanos. De éstos 50 % son heterocigotos (F/f) portadores y 25 % homocigotos sanos (F/F). Cabe resaltar que en casos reales, debido al número reducido de hijos que tiene cada pareja, no es tan evidente observar esta distribución de fenotipos 3:1 (sanos:enfermos).
La incidencia de estas patologías aumenta de manera significativa en uniones consanguíneas (entre parientes), debido a que la probabilidad de ser portadores del alelo defectuoso es mayor que entre la población general. Debido a que la mayoría de los trastornos recesivos son poco frecuentes, un niño tiene mayor riesgo de una enfermedad recesiva si los padres tienen lazos de consanguinidad. Los parientes tienen una probabilidad más alta de haber heredado el mismo gen atípico de un ancestro común. A pesar de que las enfermedades autosómicas recesivas son más frecuentes en enlaces consanguíneos o en poblaciones endogámicas, en la población general sin este tipo de uniones también pueden presentarse.
Otros Conceptos Relevantes en la Expresión Genética
Pleiotropismo
La mayor parte de las enfermedades monogénicas presentan múltiples efectos fenotípicos en diversos sistemas orgánicos, con la aparición de signos y síntomas en diferentes momentos de la vida, a este fenómeno lo denominamos pleiotropismo. Un caso que representa esta característica sería el de la fibrosis quística, donde no sólo se observan alteraciones a nivel de aparato respiratorio, sino que también del digestivo. Algunos defectos de un gen único causan anomalías en varios tejidos, un efecto llamado pleiotropía.
Mosaicismo Genético
En todos los casos, el defecto genético está presente desde la fecundación; lo que ocasiona que todas las células que forman el organismo portan el mismo error. Sin embargo, en algunos casos, durante las primeras divisiones del embrión o del feto, algunas células pueden generar una mutación espontánea o pueden segregar sus cromosomas de manera errónea. La consecuencia directa de esto es que todas las células que desciendan de esta célula “aberrante” van a acarrear este defecto. Esto quiere decir que el organismo final estaría conformado por células con dos genomas diferentes.
Mutaciones Espontáneas
Existen casos en que algunas personas nacen con algún padecimiento, el cual no encaja en los patrones de herencia antes mencionados, en el sentido de que ninguno de los padres es tanto portador ni afectado. Estos casos aislados se deben a mutaciones espontáneas que aparecen directamente en la línea germinal de uno o ambos padres.
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Trastornos Genéticos Autosómicos Recesivos Comunes
La mayoría de los defectos metabólicos (asociados a una enzima/proteína) presentan este mecanismo de herencia. A continuación, se presentan algunos ejemplos de trastornos autosómicos recesivos:
| Trastorno Autosómico Recesivo | Descripción o Característica Clave |
|---|---|
| Fenilcetonuria (FC) | Causada por la pérdida de la enzima fenilalanina hidroxilasa, que impide la metabolización de fenilalanina en tirosina. |
| Fibrosis Quística (FQ) | Presenta pleiotropismo, con alteraciones en el aparato respiratorio y digestivo. |
| Anemia Drepanocítica (Anemia de células falciformes) | Afecta la forma de los glóbulos rojos. |
| Galactosemia | Defecto en el metabolismo de la galactosa. |
| Deficiencia de ADA (enfermedad del "niño en una burbuja") | Afecta el sistema inmunitario. |
| Deficiencia de Alfa-1-Antitripsina (AAT) | Puede causar enfermedades pulmonares y hepáticas. |
Construcción de un Linaje Familiar
El linaje familiar (árbol genealógico) se utiliza para representar los patrones de herencia. Los linajes familiares con frecuencia se usan para el asesoramiento genético.
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