Los ionóforos son moléculas liposolubles que transportan iones a través de las membranas celulares lipídicas. La monensina sódica es un miembro de una familia de compuestos conocida como antibióticos poliéteres ionóforos del ácido carboxílico de alto peso molecular y poseen fisiológicamente una habilidad única para formar complejos neutrales lipofílicos (solubles en grasa) con cationes y los transporta a través de membranas biológicas, especialmente bacterianas, hacia el interior de las células, deteriorando los gradientes de transmembranización de iones fisiológicamente normales. (Aneca, 1994) La monensina es un antimicrobiano ionóforo prototípico y se deriva de Streptomyces. Los ionóforos utilizados en medicina veterinaria son la monensina, el lasalocid, la salinomicina, la narasina, la maduramicina, la semduramicina y el propionato de laidlomicina. La monensina se usa ampliamente en la industria de la carne de vacuno y lechera en la alimentación para prevenir la coccidiosis y mejorar la eficiencia alimentaria.
Mecanismo de Acción Celular y Bacteriano
Después del transporte de iones, los ionóforos alteran posteriormente el gradiente de concentración de iones de calcio, potasio, hidrógeno y sodio en los microorganismos. Esto evita que el microorganismo mantenga un metabolismo apropiado, lo que da lugar a efectos antimicrobianos. La monensina forma complejos con cationes monovalentes, incluyendo sodio y potasio. Los complejos se transportan de forma apolar a través de la membrana celular bacteriana. Como tal, la monensina actúa como un Na+/H+ antiportador. La monensina bloquea el transporte intracelular de proteínas, dando lugar a efectos antibacterianos y antipalúdicos.
La teoría quimiostática de Mitchel (1961) establece que las bacterias utilizan ATPasa para transportar protones a través de la membrana celular, lo que originó potenciales eléctricos y químicos, que forman la fuerza motriz de protones. Algunas bacterias dependientes del gradiente iónico a través de su membrana celular, generan energía (ATP) a partir de la fuerza motriz de los protones (Russell, 1987). La mayoría de las células rechazan protones activamente (vía ATPasa) a través de la membrana celular y mantienen su interior más alcalino. Las bacterias mantienen internamente concentraciones de potasio (K+) menos altas, mayores que en el medio externo. Las concentraciones internas altas de potasio son necesarias para la síntesis de proteína, como también un gradiente de potasio que se forma y es importante para tamponar un pH intracelular por medio de su mecanismo que cambia de K+ /H+, y es necesario que el exceso de protones H+ sea expulsado por la bacteria para que el pH interno se estabilice. Ese gradiente de pH crea un gradiente químico de protones; que en el interior de la membrana es más negativo que en el exterior, es creado también un potencial eléctrico responsable de la formación de la matriz de protones, que puede ser utilizada para importar solutos dentro de la membrana. (Franceschi, 2001)
Los ionóforos afectan algunas bacterias ruminales, debido a que interrumpen el intercambio iónico y modifican los gradientes protónicos y catiónicos de la membrana celular. Como respuesta a esta modificación de gradientes, las bacterias inician un bombeo activo de protones al exterior que les permite mantener las concentraciones iónicas y el equilibrio ácido-básico en su interior; sin embargo, estos procesos requieren suficiente energía metabólica extra (Russell, 1987). Los ionóforos desorganizan el transporte de cationes en la membrana de bacterias Gram positivas, interfiriendo en la absorción del soluto de la célula y promoviendo mayor gasto energético para mantener el balance osmótico. Como esas bacterias dependen de la fosforilación del sustrato para la formación de ATP, tienden a romperse y desaparecer.
La monensina causa un intercambio de K por Na e H a través de la membrana celular del Streptococcus Boris. Este cambio iónico disminuye el pH intracelular y las concentraciones de K, e incrementa las concentraciones de Na intracelular. De igual manera, la monensina causa un intercambio de iones K por Na e H a través de la membrana celular del Streptococcus Boris. Este cambio iónico disminuye el pH intracelular, por la entrada de iones Na e H a la célula va a causar un ambiente ácido en la misma. (Sumano, 1997)
Lea también: Implicaciones Fiscales de la Deuda
Las bacterias Gram negativas son más resistentes a los ionóforos, debido a que no dependen de la energía generada por la fuerza motriz de protones. Estas bacterias tienen capacidad de producir ATP vía fosforilación oxidativa y transporte de electrones; además, la membrana celular de las Gram negativas está conformada por un complejo de multicapas separadas por una capa rígida de peptidoglucano, lo que las hace más resistentes a los ionóforos. A pesar de esto, existen unas bacterias ruminales de este tipo, como Butyrivibrio fibrisolvens y Ruminococcus flavefaciens, sensibles a la monensina y la lasalocida. (Dennis et al, 1981) También el crecimiento microbiano poblacional y la actividad metabólica de otras especies Gram negativas, como Prevotella ruminicola, son afectadas por la monensina. (Morchead y Dawson, 1992). Protozoarios y hongos también son sensibles a los ionóforos (Sewell, 1998).
Factores que Afectan la Actividad Antimicrobiana
Una consecuencia de las interacciones es la importancia de que el pH del rumen y las concentraciones de iones (potasio y sodio) puedan tener la respuesta a la suplementación de ionóforos. Una posibilidad de los iones de hidrógeno (pH ácido) en un medio extracelular es fundamental para la salida de potasio intracelular, y una alta concentración externa de potasio inhibe la salida de este y la entrada de nitrógeno cambia a líquida de K+ por Na+ e H+. Este flujo depende al menos y/o en partes de altas concentraciones de Na+ extracelular. Una interacción de pH y una concentración de Na+ no tiene la capacidad de inhibir bacterias por la monensina. (Bergen y Bates, 1984)
Farmacocinética de la Monensina
Cerca del 40 al 50% de la monensina se absorbe por vía oral y es metabolizada en el hígado por oxidasas que quitan iones H al ionóforo por medio de oxígenos para formar agua, y así poder ser excretada. La absorción de los ionóforos es la siguiente: El medicamento se aplica por vía oral, desde donde se absorbe de manera errática pero en buena proporción. Presenta un bajo volumen de distribución. Su biotransformación se realiza a nivel tisular y hepático. Se excreta rápidamente por heces sin cambios cuando no se absorbe y por orina. (Sumano, 1997) La monensina es principalmente metabolizada y excretada por el hígado y se elimina rápidamente en las heces. En los novillos se metaboliza deficientemente. También se ha observado que tiene una metabolización deficiente en novillos.
Efectos en la Microflora y Fermentación Ruminal
Los ionóforos modifican el transporte de iones monovalentes y divalentes a través de las membranas biológicas, lo que altera el patrón de microflora del rumen. La monensina con la lasalocida, inhiben selectivamente a las poblaciones de bacterias nocivas, principalmente las Gram positivas que son especies productoras de ácido láctico y mucopolisacáridos (Streptococcus Boris y Lactobacillus sp) del rumen, incrementando la población de Gram negativas que producen propionato y succinato. (Schelling, 1984) Sus efectos bacteriostáticos están íntimamente relacionados con sus efectos sobre el transporte iónico de la membrana.
Bajo situaciones normales, el principal producto resultante de la digestión de carbohidratos en el rumen son clasificados como ácidos grasos volátiles (AGV), llamados acético, propiónico y butírico; incluyendo CO2 y CH4, con menor cantidad de H2 y O2. (Perry, 1997) La monensina aumenta la eficiencia de la conversión de alimento en bovinos por el incremento en la proporción de ácido propiónico producido en el rumen. Este incremento ruminal de proteínas de sobrepaso y la disminución de desórdenes alimenticios en bovinos es debido a un efecto antibiótico en la mayoría de los microorganismos productores de lactato en el rumen. (Gabor, 2003) La eficiencia alimentaria mejora gracias a la selección frente a bacterias grampositivas y protozoos en el rumen. Esto permite una mayor eficiencia de las bacterias beneficiosas restantes a través de incrementos en el ácido propiónico y disminuciones en la producción de ácido acético y ácido láctico.
Lea también: Definición de Efecto Tributario
La disminución del pH normal del rumiante va a depender del sistema de explotación. Si el animal va a estar en pastoreo va a tener un ambiente predominante celulolítico el cual favorece el pH alcalino de 6.2 a 7, si el animal está estabulado con una mayor concentración de granos en la dieta va a tener un ambiente amilolítico de 5.6 a 6.7. De esto dependerán las poblaciones bacterianas predominantes, favoreciéndole al productor un pH alcalino para favorecer la población de bacterias Gram negativas (Rasostits, 1999). Un incremento en la proporción del almidón y azúcar en relación a plantas fibrosas en las dietas disminuye la relación propionato y cuando se eleva lo suficiente, favorece la producción de ácido láctico no deseable en el rumen. (Perry, 1997)
Efectos sobre la Producción de Metano
Los rumiantes pierden en forma de gas (principalmente metano), del 5 al 12% de la energía consumida en la dieta, por lo cual se ha intentado reducir las pérdidas de energía disminuyendo la producción ruminal de metano (Ferrell, 1988). Se ha encontrado que la monensina y la lasalocida tienen efectos importantes y consistentes en la producción de metano. La monensina afecta a las bacterias que producen H+ y CO2 los cuales son requeridos para la metanogénesis (Chen y Wolin, 1979). El H+ es utilizado por las especies metanogénicas para reducir el CO2 a metano, con lo cual se evita su acumulación en el rumen. La eliminación eficaz de H+ por estas bacterias estimula a otras especies de bacterias a producir más H+, y se altera así su metabolismo hacia vías con mayores rendimientos de energía (Yokohama y Johnson, 1988).
Ruminococci y Butyrivibrio fibrisolvens, principales especies bacterianas productoras de acetato e H+ en el rumen, son inhibidas por la monensina. De esta forma, la tasa de acetato propionato y la producción de metano se reducen, como resultado de la menor disponibilidad de H+ para las bacterias metanogénicas. Lo anterior sugiere que la monensina no inhibe directamente las bacterias metanogénicas (Hendersosn et al., 1981), sino que afecta a las bacterias productoras de H+, originando así la reducción de los precursores de la metanogénesis. La monensina y la lasalocida disminuyen la producción de metano por los cambios microbianos y de fermentación, evitando de esta manera la pérdida de energía por el eructo.
Utilización de Nitrógeno y Proteínas
Los ionóforos pueden mejorar la utilización de nitrógeno. La monensina disminuye las concentraciones de amonio ruminal y reduce el flujo de nitrógeno bacteriano en el duodeno, disminuye el consumo voluntario de alimento en el ganado de carne estabulado, sin disminuir la ganancia de peso diario; asimismo, incrementa la ganancia de peso en ganado de carne de pastoreo. (Sumano, 1996) Además, los ionóforos inhiben la proteólisis y la desaminación, resultando en una reducción de la concentración de amoníaco y una mejora en la utilización de la proteína. Estos cambios resultan en una mejora en la utilización de los alimentos y de la producción.
En los rumiantes la degradación de los carbohidratos en el rumen desprende una gran cantidad de ácido propiónico. El ácido atraviesa la pared del rumen y el resto es recogido por el hígado, donde una pequeña cantidad del sistema porta se convierte en glucosa y llevado al hígado donde se transforma en lactato.
Lea también: Punto de Equilibrio Contable y la Influencia de los Impuestos
Ventajas de los Ionóforos
Los efectos biológicos de los ionóforos en rumiantes, según Bergen y Bates (1984), incluyen:
- Mejoran la proporción acetato-propionato.
- Incrementan la concentración de lactato usado para propionato vía acrílico.
- Disminuyen la desaminación y degradación de proteínas del rumen.
- Inhiben la producción de formato en bacterias Gram positivas.
- Reducen la generación de metano, como resultado de la menor disponibilidad y transferencia de H+ entre bacterias.
- Disminuyen la producción de ácido láctico en condiciones de acidosis.
- Deprimen el crecimiento de bacterias Gram negativas productoras de succinato.
- Inhiben el recambio del contenido ruminal.
- Provocan una ligera inhibición de protozoarios.
- Reducen la viscosidad del fluido ruminal en animales timpanizados.
En resumen, los ionóforos proporcionan una serie de beneficios en la fermentación ruminal y la productividad animal:
- Aumentan la concentración de propionato.
- Baja la concentración de acetato.
- Baja la concentración del butirato.
- Aumenta el pH ruminal.
- Baja el lactato.
- Baja la producción de metano.
- Disminuye la ingesta voluntaria de granos.
- Incrementa la ingesta de forraje.
- Disminuye la velocidad del paso en el tracto gastrointestinal.
- Aumenta la digestibilidad de materia seca.
- Aumenta la digestibilidad de proteína.
- Disminuye la desaminación ruminal.
- Disminuye proteolisis ruminal.
- Disminuye amoniaco ruminal.
- Provoca un efecto de ahorro de proteína.
- Previene la presentación de acidosis láctica.
- Puede utilizarse con otros promotores de crecimiento.
- Reducen el crecimiento de bacterias Gram negativas productoras de succinato.
- Provocan una ligera inhibición de protozoarios.
- Reducen la viscosidad del fluido ruminal en animales timpanizados.
Russell y Strobel (1998) indican que los efectos de la monensina en la fermentación ruminal son diversos, y destacan la disminución de la producción de amoníaco y lactato, así como el incremento del pH y la digestibilidad del alimento.
Desventajas de los Ionóforos
- No es posible adicionarlo con alimento comercial.
- La mala homogenización del ionóforo con la ración puede provocar intoxicación.
- Tiene una metabolización deficiente en novillos.
Toxicología y Seguridad de los Ionóforos
Existe una variabilidad específica por especie en la dosis letal media para los ionóforos, y los caballos, las aves, las ovejas, los cerdos, los perros, los gatos y las ratas son particularmente sensibles a la intoxicación por ionóforos. Por ejemplo, la dosis letal media de la monensina en caballos es de 2-3 mg/kg, de 20 mg/kg en perros y de 20-80 mg/kg en bovinos. El lasalocid parece ser ligeramente más seguro que la monensina. La intoxicación por ionóforos se suele producir por una sobredosis accidental, mal uso en una especie no diana, errores en la mezcla de alimentos e ingestión accidental.
La intoxicación por ionóforos se debe directamente a su mecanismo de acción: la alteración de los gradientes iónicos normales. Esta perturbación de los gradientes iónicos intracelulares provoca la desestabilización de las membranas biológicas. El corazón es el principal órgano afectado en la intoxicación por monensina; sin embargo, también se producen lesiones en el músculo esquelético, el músculo liso y el sistema nervioso. La intoxicación por monensina causa un aumento excesivo de los iones calcio intracelulares en los músculos miocárdicos, lo que provoca taquicardia, taquiarritmias, aumento de la contractilidad, complejos ventriculares prematuros y fibrilación auricular. La intoxicación aguda por dosis elevadas de monensina en caballos causa debilidad, anorexia, cólico, sudoración profusa, taquiarritmias, postración y muerte súbita. La intoxicación crónica o a dosis bajas de monensina en caballos causa insuficiencia cardíaca, bajo rendimiento, debilidad y rigidez muscular. En los perros, los signos clínicos de la intoxicación por monensina incluyen debilidad, ataxia, midriasis bilateral, miocardiopatías, mioglobinuria, polineuromiopatía y dificultad respiratoria. En los caballos se ha descrito neurotoxicidad retardada después de la intoxicación por lasalocid. No existen tratamientos o antídotos específicos para la intoxicación por ionóforos.
Regulaciones y Tiempos de Retiro
Los ionóforos están registrados solo como aditivos alimentarios medicados en EE. UU. La monensina está aprobada en ganado vacuno, pollos, cabras y pavos. El lasalocid está aprobado en bovinos, ovinos, pollos, conejos, pavos y perdices. La salinomicina está registrada en pollos y codornices. La narasina está registrada en cerdos y pollos. La maduramicina y la semduramicina están registradas en pollos. El propionato de laidlomicina está registrado en ganado vacuno. En EE. UU., el uso de alimentos medicados fuera de registro está prohibido en las principales especies animales de abasto (es decir, pollos, pavos, ganado vacuno y porcino). El uso fuera de registro de alimentos medicados está permitido en especies menores siempre que se cumplan las estipulaciones. Para obtener más información sobre este tema, la FDA ha proporcionado una guía de normas de cumplimiento. Los tiempos de retirada pueden variar entre productos, incluso para el mismo fármaco. Por tanto, cuando se usan productos de acuerdo con las recomendaciones del prospecto, es imprescindible cumplir los periodos de retirada en carne y leche para el producto en particular. Para los casos de uso de fármacos fuera de registro, se recomienda ponerse en contacto con un programa de asesoramiento específico del país para obtener recomendaciones de retirada basadas en la evidencia extrapoladas de la farmacocinética de especies conocidas.
Aplicaciones Específicas
Cocciliber contiene en su formulación monensina sódica, clasificado como un antibiótico ionóforo producto de la fermentación de una cepa de Streptomyces cinnamonensis. Actúa modificando la permeabilidad de las membranas celulares bacterianas lo que ocasiona la modificación del movimiento de iones a través de ellas, que resulta letal. Cuando se administra a rumiantes incorporada al alimento en pequeñas cantidades modifica la microflora ruminal, inhibiendo específicamente a bacterias gram-positivas cuyos productos de fermentación son principalmente el ácido acético, el ácido butírico, el hidrógeno y el ácido láctico. Se utiliza en la avicultura por su capacidad coccidiostática y por estimular la ganancia de peso. Esto por la acción de la monensina para controlar modificando cuantitativa y cualitativamente la flora microbiana intestinal, lo que provoca una disminución de los microorganismos causantes de enfermedades subclínicas.